Padsevonil
Descripción general
Descripción
Padsevonil es un nuevo fármaco candidato antiepiléptico desarrollado para abordar las necesidades no satisfechas de los pacientes con epilepsia resistente al tratamiento. Es un compuesto de primera clase que interactúa con dos objetivos terapéuticos: la proteína 2 de la vesícula sináptica y los receptores del ácido gamma-aminobutírico A . Este doble mecanismo de acción permite que this compound ejerza efectos tanto presinápticos como postsinápticos, convirtiéndolo en una opción prometedora para el manejo de la epilepsia .
Mecanismo De Acción
Padsevonil ejerce sus efectos al unirse a la proteína 2 de la vesícula sináptica y al sitio de las benzodiazepinas en los receptores del ácido gamma-aminobutírico A . Este doble mecanismo de acción permite que this compound module tanto la actividad presináptica como la postsináptica, lo que resulta en un control mejorado de las convulsiones . Al dirigirse a la proteína 2 de la vesícula sináptica, this compound inhibe la liberación de neurotransmisores, mientras que su interacción con los receptores del ácido gamma-aminobutírico A mejora la neurotransmisión inhibitoria . Esta combinación de acciones contribuye a su robusta eficacia en varios modelos de convulsiones y epilepsia .
Análisis Bioquímico
Biochemical Properties
Padsevonil interacts with two therapeutic targets: synaptic vesicle protein 2 and GABA A receptors . The optimal this compound occupancy associated with non-clinical efficacy was translatable to humans for both molecular targets: high (>90%), sustained synaptic vesicle protein 2A occupancy and 10–15% transient GABA A receptor occupancy .
Cellular Effects
This compound suppresses seizures without inducing cell death in neonatal rats . It displayed dose-dependent anti-seizure effects in immature rodents in the pentylenetetrazole (PTZ) model of seizures .
Molecular Mechanism
The molecular mechanism of this compound involves its interaction with synaptic vesicle protein 2 and GABA A receptors . This dual interaction allows this compound to exert its effects at the molecular level, including binding interactions with these biomolecules .
Temporal Effects in Laboratory Settings
In a Phase IIa proof-of-concept trial, patients with highly treatment-resistant epilepsy were given this compound as an add-on to their stable regimen . The effects of this compound were observed over a period of 3 weeks in an inpatient double-blind period, followed by an 8-week outpatient open-label period .
Dosage Effects in Animal Models
In animal models, this compound showed dose-dependent anti-seizure effects . At higher doses, it was particularly effective at suppressing tonic-clonic seizure manifestations .
Métodos De Preparación
Padsevonil se sintetizó a través de un programa de química medicinal dirigido a diseñar compuestos con alta afinidad por las proteínas de la vesícula sináptica 2 y baja a moderada afinidad por el sitio de unión de las benzodiazepinas en los receptores del ácido gamma-aminobutírico A . Las rutas sintéticas específicas y las condiciones de reacción para this compound no se han revelado en la literatura disponible. Se sabe que el compuesto se desarrolló a través del diseño racional y la optimización de su perfil farmacológico .
Análisis De Reacciones Químicas
Padsevonil experimenta diversas reacciones químicas, incluida la unión a las proteínas de la vesícula sináptica 2 y a los receptores del ácido gamma-aminobutírico A . El compuesto presenta una alta afinidad por las isoformas 2A, 2B y 2C de la vesícula sináptica 2, con una cinética de unión más lenta en comparación con otros fármacos antiepilépticos como la levetiracetam y la brivaracetam . This compound también muestra una afinidad baja a moderada por el sitio de unión de las benzodiazepinas en los receptores del ácido gamma-aminobutírico A, lo que indica propiedades agonistas parciales . Los principales productos formados a partir de estas reacciones incluyen los complejos unidos de this compound con sus proteínas diana .
Aplicaciones Científicas De Investigación
Padsevonil ha sido ampliamente estudiado por su potencial en el tratamiento de la epilepsia, particularmente en pacientes con convulsiones focales resistentes a los fármacos . Los ensayos clínicos han demostrado su eficacia en la reducción de la frecuencia de las convulsiones y la mejora de los resultados de los pacientes . Además, el mecanismo de acción único de this compound lo convierte en una herramienta valiosa para estudiar el papel de las proteínas de la vesícula sináptica y los receptores del ácido gamma-aminobutírico A en la epilepsia y otros trastornos neurológicos . Su perfil de doble objetivo también proporciona información sobre el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el manejo de la epilepsia .
Comparación Con Compuestos Similares
Padsevonil es único entre los fármacos antiepilépticos debido a su perfil de doble objetivo, que le permite interactuar tanto con la proteína 2 de la vesícula sináptica como con los receptores del ácido gamma-aminobutírico A . Compuestos similares incluyen la levetiracetam y la brivaracetam, que son ligandos selectivos de la proteína 2A de la vesícula sináptica . La capacidad de this compound para unirse a las tres isoformas de la proteína 2 de la vesícula sináptica y sus propiedades agonistas parciales en el sitio de las benzodiazepinas en los receptores del ácido gamma-aminobutírico A lo diferencian de estos otros fármacos . Este mecanismo de acción único proporciona a this compound propiedades anticonvulsivas mejoradas en comparación con la combinación de compuestos que se dirigen a la proteína 2A de la vesícula sináptica y al sitio de las benzodiazepinas .
Propiedades
IUPAC Name |
(4R)-4-(2-chloro-2,2-difluoroethyl)-1-[[2-(methoxymethyl)-6-(trifluoromethyl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-5-yl]methyl]pyrrolidin-2-one |
Source
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|---|---|---|
| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
InChI |
InChI=1S/C14H14ClF5N4O2S/c1-26-6-9-22-24-8(11(14(18,19)20)21-12(24)27-9)5-23-4-7(2-10(23)25)3-13(15,16)17/h7H,2-6H2,1H3/t7-/m1/s1 |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
InChI Key |
DCXFIOLWWRXEQH-SSDOTTSWSA-N |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Canonical SMILES |
COCC1=NN2C(=C(N=C2S1)C(F)(F)F)CN3CC(CC3=O)CC(F)(F)Cl |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Isomeric SMILES |
COCC1=NN2C(=C(N=C2S1)C(F)(F)F)CN3C[C@H](CC3=O)CC(F)(F)Cl |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Molecular Formula |
C14H14ClF5N4O2S |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Molecular Weight |
432.8 g/mol |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
CAS No. |
1294000-61-5 |
Source
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| Record name | Padsevonil [USAN:INN] | |
| Source | ChemIDplus | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/?source=chemidplus&sourceid=1294000615 | |
| Description | ChemIDplus is a free, web search system that provides access to the structure and nomenclature authority files used for the identification of chemical substances cited in National Library of Medicine (NLM) databases, including the TOXNET system. | |
| Record name | Padsevonil | |
| Source | DrugBank | |
| URL | https://www.drugbank.ca/drugs/DB14977 | |
| Description | The DrugBank database is a unique bioinformatics and cheminformatics resource that combines detailed drug (i.e. chemical, pharmacological and pharmaceutical) data with comprehensive drug target (i.e. sequence, structure, and pathway) information. | |
| Explanation | Creative Common's Attribution-NonCommercial 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode) | |
| Record name | PADSEVONIL | |
| Source | FDA Global Substance Registration System (GSRS) | |
| URL | https://gsrs.ncats.nih.gov/ginas/app/beta/substances/0R1HN52K0N | |
| Description | The FDA Global Substance Registration System (GSRS) enables the efficient and accurate exchange of information on what substances are in regulated products. Instead of relying on names, which vary across regulatory domains, countries, and regions, the GSRS knowledge base makes it possible for substances to be defined by standardized, scientific descriptions. | |
| Explanation | Unless otherwise noted, the contents of the FDA website (www.fda.gov), both text and graphics, are not copyrighted. They are in the public domain and may be republished, reprinted and otherwise used freely by anyone without the need to obtain permission from FDA. Credit to the U.S. Food and Drug Administration as the source is appreciated but not required. | |
Synthesis routes and methods
Procedure details
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