Padsevonil
Übersicht
Beschreibung
Padsevonil ist ein neuartiger Antiepileptika-Kandidat, der entwickelt wurde, um den ungedeckten Bedürfnissen von Patienten mit therapieresistenter Epilepsie gerecht zu werden. Es ist eine First-in-Class-Verbindung, die mit zwei therapeutischen Zielstrukturen interagiert: synaptisches Vesikelprotein 2 und Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren . Dieser duale Wirkmechanismus ermöglicht es this compound, sowohl präsynaptische als auch postsynaptische Wirkungen auszuüben, was es zu einer vielversprechenden Option für die Behandlung von Epilepsie macht .
Wissenschaftliche Forschungsanwendungen
Padsevonil wurde umfassend auf sein Potenzial zur Behandlung von Epilepsie untersucht, insbesondere bei Patienten mit medikamentenresistenten fokalen Anfällen . Klinische Studien haben seine Wirksamkeit bei der Reduzierung der Anfallshäufigkeit und der Verbesserung der Patientenergebnisse gezeigt . Darüber hinaus macht der einzigartige Wirkmechanismus von this compound es zu einem wertvollen Werkzeug für die Untersuchung der Rolle von synaptischen Vesikelproteinen und Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren bei Epilepsie und anderen neurologischen Erkrankungen . Sein duales Zielprofil liefert auch Erkenntnisse für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung von Epilepsie .
Wirkmechanismus
This compound übt seine Wirkungen aus, indem es an synaptisches Vesikelprotein 2 und an die Benzodiazepin-Stelle an Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren bindet . Dieser duale Wirkmechanismus ermöglicht es this compound, sowohl die präsynaptische als auch die postsynaptische Aktivität zu modulieren, was zu einer verbesserten Anfallskontrolle führt . Durch die gezielte Ansteuerung des synaptischen Vesikelproteins 2 hemmt this compound die Neurotransmitterfreisetzung, während die Interaktion mit Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren die inhibitorische Neurotransmission verstärkt . Diese Kombination von Wirkungen trägt zu seiner robusten Wirksamkeit in verschiedenen Anfall- und Epilepsie-Modellen bei .
Wirkmechanismus
Target of Action
Padsevonil is a novel antiepileptic drug (AED) candidate that interacts with two therapeutic targets: synaptic vesicle protein 2 (SV2) proteins and GABA A receptors . It has a high affinity for all isoforms of SV2 (SV2A, SV2B, and SV2C) and a low-to-moderate affinity for the benzodiazepine binding site on GABA A receptors .
Mode of Action
This compound’s interaction with SV2A differs from that of levetiracetam and brivaracetam; it exhibits slower binding kinetics . At recombinant GABA A receptors, this compound displayed low to moderate affinity for the benzodiazepine site . In electrophysiological studies, its relative efficacy compared with zolpidem (a full-agonist reference drug) was 40%, indicating partial agonist properties .
Biochemical Pathways
This compound acts as a positive allosteric modulator of GABA A receptors, with a partial agonist profile at the benzodiazepine site . This interaction enhances the inhibitory effects of GABA, increasing the influx of chloride ions into the neuron and thereby hyperpolarizing the neuron. This makes it more difficult for the neuron to reach the threshold potential necessary to initiate an action potential, thus reducing neuronal excitability .
Pharmacokinetics
In a study conducted on healthy Chinese subjects, the concentration-time profile of this compound showed rapid absorption with a median tmax of 1.25 h, followed by an apparent biphasic disposition . For this compound, the geometric means of AUC (0-t), AUC, Cmax, and t1/2 were 6,573 hng/mL, 6,588 hng/mL, 1,387 ng/mL, and 5.275 h, respectively .
Result of Action
This compound displayed robust efficacy across several validated seizure and epilepsy models, including those considered to represent drug-resistant epilepsy . In the amygdala kindling model, which is predictive of efficacy against focal to bilateral tonic-clonic seizures, this compound provided significant protection in kindled rodents .
Biochemische Analyse
Biochemical Properties
Padsevonil interacts with two therapeutic targets: synaptic vesicle protein 2 and GABA A receptors . The optimal this compound occupancy associated with non-clinical efficacy was translatable to humans for both molecular targets: high (>90%), sustained synaptic vesicle protein 2A occupancy and 10–15% transient GABA A receptor occupancy .
Cellular Effects
This compound suppresses seizures without inducing cell death in neonatal rats . It displayed dose-dependent anti-seizure effects in immature rodents in the pentylenetetrazole (PTZ) model of seizures .
Molecular Mechanism
The molecular mechanism of this compound involves its interaction with synaptic vesicle protein 2 and GABA A receptors . This dual interaction allows this compound to exert its effects at the molecular level, including binding interactions with these biomolecules .
Temporal Effects in Laboratory Settings
In a Phase IIa proof-of-concept trial, patients with highly treatment-resistant epilepsy were given this compound as an add-on to their stable regimen . The effects of this compound were observed over a period of 3 weeks in an inpatient double-blind period, followed by an 8-week outpatient open-label period .
Dosage Effects in Animal Models
In animal models, this compound showed dose-dependent anti-seizure effects . At higher doses, it was particularly effective at suppressing tonic-clonic seizure manifestations .
Vorbereitungsmethoden
Padsevonil wurde durch ein Programm der medizinischen Chemie synthetisiert, das darauf abzielte, Verbindungen mit hoher Affinität für synaptische Vesikel-2-Proteine und niedriger bis mäßiger Affinität für die Benzodiazepin-Bindungsstelle an Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren zu entwickeln . Die spezifischen Syntheserouten und Reaktionsbedingungen für this compound wurden in der verfügbaren Literatur nicht offengelegt. Es ist bekannt, dass die Verbindung durch rationelles Design und Optimierung ihres pharmakologischen Profils entwickelt wurde .
Analyse Chemischer Reaktionen
Padsevonil durchläuft verschiedene chemische Reaktionen, einschließlich der Bindung an synaptische Vesikel-2-Proteine und Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren . Die Verbindung weist eine hohe Affinität für die Isoformen 2A, 2B und 2C von synaptischen Vesikel-2-Proteinen auf, mit langsameren Bindungskinetiken im Vergleich zu anderen Antiepileptika wie Levetiracetam und Brivaracetam . This compound zeigt außerdem eine niedrige bis mäßige Affinität für die Benzodiazepin-Bindungsstelle an Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren, was auf partielle Agonisten-Eigenschaften hindeutet . Die Hauptprodukte, die aus diesen Reaktionen gebildet werden, sind die gebundenen Komplexe von this compound mit seinen Zielproteinen .
Vergleich Mit ähnlichen Verbindungen
Padsevonil ist unter den Antiepileptika einzigartig aufgrund seines dualen Zielprofils, das es ihm ermöglicht, sowohl mit synaptischen Vesikelprotein 2 als auch mit Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren zu interagieren . Ähnliche Verbindungen umfassen Levetiracetam und Brivaracetam, die selektive Liganden des synaptischen Vesikelproteins 2A sind . Die Fähigkeit von this compound, an alle drei Isoformen von synaptischen Vesikelprotein 2 zu binden, sowie seine partiellen Agonisten-Eigenschaften an der Benzodiazepin-Stelle an Gamma-Aminobuttersäure-A-Rezeptoren unterscheiden es von diesen anderen Medikamenten . Dieser einzigartige Wirkmechanismus verleiht this compound im Vergleich zur Kombination von Verbindungen, die auf synaptisches Vesikelprotein 2A und die Benzodiazepin-Stelle abzielen, verbesserte Antikonvulsiva-Eigenschaften .
Eigenschaften
IUPAC Name |
(4R)-4-(2-chloro-2,2-difluoroethyl)-1-[[2-(methoxymethyl)-6-(trifluoromethyl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-5-yl]methyl]pyrrolidin-2-one |
Source
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|---|---|---|
| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
InChI |
InChI=1S/C14H14ClF5N4O2S/c1-26-6-9-22-24-8(11(14(18,19)20)21-12(24)27-9)5-23-4-7(2-10(23)25)3-13(15,16)17/h7H,2-6H2,1H3/t7-/m1/s1 |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
InChI Key |
DCXFIOLWWRXEQH-SSDOTTSWSA-N |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Canonical SMILES |
COCC1=NN2C(=C(N=C2S1)C(F)(F)F)CN3CC(CC3=O)CC(F)(F)Cl |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Isomeric SMILES |
COCC1=NN2C(=C(N=C2S1)C(F)(F)F)CN3C[C@H](CC3=O)CC(F)(F)Cl |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Molecular Formula |
C14H14ClF5N4O2S |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Molecular Weight |
432.8 g/mol |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
CAS No. |
1294000-61-5 |
Source
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| Record name | Padsevonil [USAN:INN] | |
| Source | ChemIDplus | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/?source=chemidplus&sourceid=1294000615 | |
| Description | ChemIDplus is a free, web search system that provides access to the structure and nomenclature authority files used for the identification of chemical substances cited in National Library of Medicine (NLM) databases, including the TOXNET system. | |
| Record name | Padsevonil | |
| Source | DrugBank | |
| URL | https://www.drugbank.ca/drugs/DB14977 | |
| Description | The DrugBank database is a unique bioinformatics and cheminformatics resource that combines detailed drug (i.e. chemical, pharmacological and pharmaceutical) data with comprehensive drug target (i.e. sequence, structure, and pathway) information. | |
| Explanation | Creative Common's Attribution-NonCommercial 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode) | |
| Record name | PADSEVONIL | |
| Source | FDA Global Substance Registration System (GSRS) | |
| URL | https://gsrs.ncats.nih.gov/ginas/app/beta/substances/0R1HN52K0N | |
| Description | The FDA Global Substance Registration System (GSRS) enables the efficient and accurate exchange of information on what substances are in regulated products. Instead of relying on names, which vary across regulatory domains, countries, and regions, the GSRS knowledge base makes it possible for substances to be defined by standardized, scientific descriptions. | |
| Explanation | Unless otherwise noted, the contents of the FDA website (www.fda.gov), both text and graphics, are not copyrighted. They are in the public domain and may be republished, reprinted and otherwise used freely by anyone without the need to obtain permission from FDA. Credit to the U.S. Food and Drug Administration as the source is appreciated but not required. | |
Synthesis routes and methods
Procedure details
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