Padsevonil
概要
説明
パドセボニルは、治療抵抗性てんかん患者の未充足ニーズに対応するために開発された、新規抗てんかん薬候補です。 これは、シナプス小胞タンパク質2とγ-アミノ酪酸A受容体の2つの治療標的に作用する、ファーストインクラスの化合物です 。 この二重作用機序により、パドセボニルはシナプス前およびシナプス後の両方に作用し、てんかんの管理に有望な選択肢となります .
作用機序
生化学分析
Biochemical Properties
Padsevonil interacts with two therapeutic targets: synaptic vesicle protein 2 and GABA A receptors . The optimal this compound occupancy associated with non-clinical efficacy was translatable to humans for both molecular targets: high (>90%), sustained synaptic vesicle protein 2A occupancy and 10–15% transient GABA A receptor occupancy .
Cellular Effects
This compound suppresses seizures without inducing cell death in neonatal rats . It displayed dose-dependent anti-seizure effects in immature rodents in the pentylenetetrazole (PTZ) model of seizures .
Molecular Mechanism
The molecular mechanism of this compound involves its interaction with synaptic vesicle protein 2 and GABA A receptors . This dual interaction allows this compound to exert its effects at the molecular level, including binding interactions with these biomolecules .
Temporal Effects in Laboratory Settings
In a Phase IIa proof-of-concept trial, patients with highly treatment-resistant epilepsy were given this compound as an add-on to their stable regimen . The effects of this compound were observed over a period of 3 weeks in an inpatient double-blind period, followed by an 8-week outpatient open-label period .
Dosage Effects in Animal Models
In animal models, this compound showed dose-dependent anti-seizure effects . At higher doses, it was particularly effective at suppressing tonic-clonic seizure manifestations .
準備方法
パドセボニルは、シナプス小胞タンパク質2に対して高い親和性、γ-アミノ酪酸A受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対しては低〜中等度の親和性を持つ化合物を設計することを目的とした、医薬品化学プログラムを通じて合成されました 。 パドセボニルの具体的な合成経路と反応条件は、入手可能な文献では明らかにされていません。 この化合物は、合理的設計と薬理プロファイルの最適化を通じて開発されたことが知られています .
化学反応の分析
パドセボニルは、シナプス小胞タンパク質2およびγ-アミノ酪酸A受容体への結合など、さまざまな化学反応を起こします 。 この化合物は、レベチラセタムやブリバラセタムなどの他の抗てんかん薬に比べて結合速度が遅く、シナプス小胞タンパク質2A、2B、および2Cアイソフォームに対して高い親和性を示します 。 パドセボニルは、γ-アミノ酪酸A受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対しても低〜中等度の親和性を示し、部分アゴニスト特性を示しています 。 これらの反応から生成される主要な生成物には、パドセボニルと標的タンパク質の結合複合体が含まれます .
科学研究の応用
パドセボニルは、特に薬剤耐性焦点発作のある患者におけるてんかん治療の可能性について、広く研究されてきました 。 臨床試験では、発作頻度を減らし、患者の転帰を改善する有効性が示されています 。 さらに、パドセボニルの独自の作用機序は、てんかんやその他の神経疾患におけるシナプス小胞タンパク質とγ-アミノ酪酸A受容体の役割を研究するための貴重なツールとなっています 。 二重標的プロファイルは、てんかんの管理のための新たな治療戦略の開発に関する知見も提供しています .
科学的研究の応用
Padsevonil has been extensively studied for its potential in treating epilepsy, particularly in patients with drug-resistant focal seizures . Clinical trials have demonstrated its efficacy in reducing seizure frequency and improving patient outcomes . Additionally, this compound’s unique mechanism of action makes it a valuable tool for studying the role of synaptic vesicle proteins and gamma-aminobutyric acid A receptors in epilepsy and other neurological disorders . Its dual-target profile also provides insights into the development of new therapeutic strategies for managing epilepsy .
類似化合物との比較
パドセボニルは、シナプス小胞タンパク質2とγ-アミノ酪酸A受容体の両方に作用することができる二重標的プロファイルを持つため、抗てんかん薬の中でユニークです 。 類似の化合物には、シナプス小胞タンパク質2Aを選択的なリガンドとする、レベチラセタムやブリバラセタムなどがあります 。 パドセボニルは、3つのシナプス小胞タンパク質2アイソフォームすべてに結合する能力と、γ-アミノ酪酸A受容体のベンゾジアゼピン部位における部分アゴニスト特性を持つため、これらの他の薬剤とは異なります 。 この独自の作用機序により、パドセボニルは、シナプス小胞タンパク質2Aとベンゾジアゼピン部位を標的とする化合物の組み合わせよりも、抗てんかん特性が強化されています .
特性
IUPAC Name |
(4R)-4-(2-chloro-2,2-difluoroethyl)-1-[[2-(methoxymethyl)-6-(trifluoromethyl)imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-5-yl]methyl]pyrrolidin-2-one |
Source
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|---|---|---|
| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
InChI |
InChI=1S/C14H14ClF5N4O2S/c1-26-6-9-22-24-8(11(14(18,19)20)21-12(24)27-9)5-23-4-7(2-10(23)25)3-13(15,16)17/h7H,2-6H2,1H3/t7-/m1/s1 |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
InChI Key |
DCXFIOLWWRXEQH-SSDOTTSWSA-N |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Canonical SMILES |
COCC1=NN2C(=C(N=C2S1)C(F)(F)F)CN3CC(CC3=O)CC(F)(F)Cl |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Isomeric SMILES |
COCC1=NN2C(=C(N=C2S1)C(F)(F)F)CN3C[C@H](CC3=O)CC(F)(F)Cl |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Molecular Formula |
C14H14ClF5N4O2S |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
Molecular Weight |
432.8 g/mol |
Source
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| Source | PubChem | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | |
| Description | Data deposited in or computed by PubChem | |
CAS No. |
1294000-61-5 |
Source
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| Record name | Padsevonil [USAN:INN] | |
| Source | ChemIDplus | |
| URL | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/?source=chemidplus&sourceid=1294000615 | |
| Description | ChemIDplus is a free, web search system that provides access to the structure and nomenclature authority files used for the identification of chemical substances cited in National Library of Medicine (NLM) databases, including the TOXNET system. | |
| Record name | Padsevonil | |
| Source | DrugBank | |
| URL | https://www.drugbank.ca/drugs/DB14977 | |
| Description | The DrugBank database is a unique bioinformatics and cheminformatics resource that combines detailed drug (i.e. chemical, pharmacological and pharmaceutical) data with comprehensive drug target (i.e. sequence, structure, and pathway) information. | |
| Explanation | Creative Common's Attribution-NonCommercial 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/legalcode) | |
| Record name | PADSEVONIL | |
| Source | FDA Global Substance Registration System (GSRS) | |
| URL | https://gsrs.ncats.nih.gov/ginas/app/beta/substances/0R1HN52K0N | |
| Description | The FDA Global Substance Registration System (GSRS) enables the efficient and accurate exchange of information on what substances are in regulated products. Instead of relying on names, which vary across regulatory domains, countries, and regions, the GSRS knowledge base makes it possible for substances to be defined by standardized, scientific descriptions. | |
| Explanation | Unless otherwise noted, the contents of the FDA website (www.fda.gov), both text and graphics, are not copyrighted. They are in the public domain and may be republished, reprinted and otherwise used freely by anyone without the need to obtain permission from FDA. Credit to the U.S. Food and Drug Administration as the source is appreciated but not required. | |
Synthesis routes and methods
Procedure details
試験管内研究製品の免責事項と情報
BenchChemで提示されるすべての記事および製品情報は、情報提供を目的としています。BenchChemで購入可能な製品は、生体外研究のために特別に設計されています。生体外研究は、ラテン語の "in glass" に由来し、生物体の外で行われる実験を指します。これらの製品は医薬品または薬として分類されておらず、FDAから任何の医療状態、病気、または疾患の予防、治療、または治癒のために承認されていません。これらの製品を人間または動物に体内に導入する形態は、法律により厳格に禁止されています。これらのガイドラインに従うことは、研究と実験において法的および倫理的な基準の遵守を確実にするために重要です。
