Floxacrine
概要
説明
フロキサクリンは、フェニルキノリン類に属する抗マラリア化合物です。これは、特に他の抗マラリア薬に耐性のある株を治療する可能性について研究されています。 フロキサクリンとその誘導体は、マラリアの原因となる寄生虫であるプラスモジウムのさまざまな株に対して有望な活性を示しています .
準備方法
合成経路と反応条件: フロキサクリンは、キノリンコアを含む一連の化学反応によって合成できます。 一般的な方法の1つは、（N、N）-ジメチルアミノエチルアクリレートとアミノプロパノールをメチルベンゼン中で反応させた後、ルイス酸とトリメチルクロロシランを添加してヒドロキシル基とアミド基を保護することです . 反応は、テトラフルオロベンゾイルクロリドを添加し、続いて酸洗浄および保護基の除去によって完了します .
工業生産方法: フロキサクリンの工業生産には、収率を向上させ、不純物を減らすために合成経路を最適化することが含まれます。 これには、トリメチルクロロシランを使用してヒドロキシル基とアミド基を保護することが含まれ、これによりテトラフルオロベンゾイルクロリドの利用が向上し、中間体ジフルオロカルボン酸の反応収率が10％向上します .
化学反応の分析
反応の種類: フロキサクリンは、酸化、還元、置換など、さまざまな化学反応を受けます。これらの反応は、化合物を修飾してその抗マラリア特性を強化するために不可欠です。
一般的な試薬と条件: フロキサクリンを含む反応で使用される一般的な試薬には、ルイス酸、トリメチルクロロシラン、テトラフルオロベンゾイルクロリドが含まれます . 反応は、通常、高収率と純度を確保するために制御された条件下で行われます。
生成される主な生成物: フロキサクリンを含む反応から生成される主な生成物には、抗マラリア活性が強化されたさまざまな誘導体が含まれます。 これらの誘導体は、薬剤耐性株のプラスモジウムに対する有効性について評価されています .
科学研究への応用
フロキサクリンは、その抗マラリア特性について広く研究されてきました。 これは、薬剤耐性株のプラスモジウムベルギーとプラスモジウムファルシパラムに対して高い活性を示しました . マラリアの治療における使用に加えて、フロキサクリンとその誘導体は、他の寄生虫感染症や病気の治療における可能性について探求されています .
科学的研究の応用
Chemical Profile
- Chemical Name : 7-chloro-10-hydroxy-3-(4-trifluoromethylphenyl)-3,4-dihydroacridine-1,9(2H, 10H)-dione
- Molecular Formula : C17H15ClF3N
- Molecular Weight : 343.76 g/mol
Antimalarial Activity
Floxacrine has been extensively studied for its efficacy against malaria, particularly in the following areas:
Efficacy Against Plasmodium Species
- Plasmodium berghei :
- Plasmodium cynomolgi :
- Resistance Development :
Comparative Efficacy
This compound's prophylactic effects were found to be superior to primaquine but inferior to pyrimethamine in certain studies . Additionally, it has shown effectiveness against other parasites:
- Eimeria species : Effective at 100 ppm in chickens.
- Fasciola hepatica : Effective at 1000 mg/kg orally in rats.
- Heterakis spumosa : Effective at doses between 300-800 mg/kg orally in rats .
Clinical Trials and Studies
- Study on Blood Schizontocide Activity :
- Prophylactic Studies :
- Comparative Studies with Other Antimalarials :
Summary Table of Efficacy Against Various Parasites
| Parasite | Effective Dose (mg/kg) | Route | Notes |
|---|---|---|---|
| Plasmodium berghei | 0.7 | Oral | Blood schizontocide activity |
| Plasmodium cynomolgi | 0.625 | Oral | Complete prophylaxis |
| Eimeria species | 100 ppm | Oral | Effective in chickens |
| Fasciola hepatica | 1000 | Oral | Effective in rats |
| Heterakis spumosa | 300-800 | Oral | Effective in rats |
作用機序
フロキサクリンは、プラスモジウムの血液シゾント殺傷段階を標的とすることでその効果を発揮します。 これは、寄生虫が宿主の赤血球内で複製および生存する能力を妨げます . その作用機序に関与する正確な分子標的と経路はまだ調査中ですが、寄生虫の代謝プロセスを阻害すると考えられています .
類似化合物との比較
フロキサクリンは、クロロキン、アモジアキン、イソキノリン、テブキニンなどの他の抗マラリア化合物と比較されます . これらの化合物はマラリアの治療に効果的でしたが、フロキサクリンは薬剤耐性株に対して優れた活性を示しました . その他の類似化合物には、エンドキン、ICI-56780、およびさまざまなエンドキン様キノロンが含まれます . フロキサクリンのユニークな構造と作用機序は、抗マラリア薬の武器庫に貴重な追加になります。
生物活性
Floxacrine, chemically known as 7-chloro-10-hydroxy-3-(4-trifluoromethylphenyl)-3,4-dihydroacridine-1,9(2H, 10H)-dione, is a compound primarily investigated for its antimalarial properties. It has shown significant efficacy against various strains of malaria parasites, particularly Plasmodium berghei, P. vinckei, and P. cynomolgi. This article synthesizes research findings on the biological activity of this compound, highlighting its mechanisms of action, efficacy in different models, and potential therapeutic applications.
Efficacy Against Malaria Parasites
This compound has demonstrated potent antimalarial activity in both in vitro and in vivo studies:
- Blood Schizontocidal Action : this compound exhibits a high level of activity against both drug-sensitive and drug-resistant strains of Plasmodium berghei. In mouse models, the effective dose (ED50) against sensitive strains was found to be approximately 0.7 mg/kg when administered subcutaneously .
- Resistance Profiles : The compound maintains effectiveness against strains resistant to chloroquine and other common antimalarials. However, resistance can develop with repeated subcurative doses .
Dosage and Administration
This compound's dosage requirements vary significantly based on the infection stage and parasite strain:
| Parasite Strain | Effective Dose (mg/kg) | Administration Route | Comments |
|---|---|---|---|
| P. berghei | 0.7 | Subcutaneous | Effective against sensitive strains |
| P. cynomolgi | 0.625 | Daily during incubation | Complete protection against infection |
| Chloroquine-resistant strains | 1.25 - 2.5 | Daily | Temporary clearance of parasitemia |
The precise mechanism by which this compound exerts its antimalarial effects differs from those of traditional antimalarials like chloroquine. Research indicates that it affects the pigment cytoplasm and nucleus of erythrocytic stages in malaria parasites, leading to structural changes that inhibit their growth .
Study on Owl Monkeys
In a study involving owl monkeys infected with chloroquine-resistant Plasmodium falciparum, this compound was administered at daily doses ranging from 1.25 to 2.5 mg/kg:
- Results : The compound achieved temporary clearance of parasitemia but required significantly higher doses for curing established infections—up to 64 times more than those needed for initial clearance.
- Resistance Development : Rapid development of resistance was noted, indicating the need for careful management in therapeutic settings .
Efficacy in Rodent Models
In rodent studies, this compound was also tested for its prophylactic potential:
- Prophylactic Dosing : A subcutaneous dose showed moderate prophylactic effects due to a "depot effect," where the drug remains active for extended periods .
- Tolerance Levels : The compound demonstrated good tolerance in both rodents and rhesus monkeys, with a wide margin between effective and maximum tolerated doses .
特性
CAS番号 |
53966-34-0 |
|---|---|
分子式 |
C20H13ClF3NO3 |
分子量 |
407.8 g/mol |
IUPAC名 |
7-chloro-10-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-acridine-1,9-dione |
InChI |
InChI=1S/C20H13ClF3NO3/c21-13-5-6-15-14(9-13)19(27)18-16(25(15)28)7-11(8-17(18)26)10-1-3-12(4-2-10)20(22,23)24/h1-6,9,11,28H,7-8H2 |
InChIキー |
AWHZKKVSUJJVNL-UHFFFAOYSA-N |
SMILES |
C1C(CC(=O)C2=C1N(C3=C(C2=O)C=C(C=C3)Cl)O)C4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F |
正規SMILES |
C1C(CC(=O)C2=C1N(C3=C(C2=O)C=C(C=C3)Cl)O)C4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F |
外観 |
Solid powder |
純度 |
>98% (or refer to the Certificate of Analysis) |
賞味期限 |
>2 years if stored properly |
溶解性 |
Soluble in DMSO |
保存方法 |
Dry, dark and at 0 - 4 C for short term (days to weeks) or -20 C for long term (months to years). |
同義語 |
7-chloro-10-hydroxy-3-(4-trifluoromethylphenyl)-3,4-dihydroacridine-1,9(2H,10H)-dione floxacrine HOE 991 |
製品の起源 |
United States |
Retrosynthesis Analysis
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| Precursor scoring | Relevance Heuristic |
|---|---|
| Min. plausibility | 0.01 |
| Model | Template_relevance |
| Template Set | Pistachio/Bkms_metabolic/Pistachio_ringbreaker/Reaxys/Reaxys_biocatalysis |
| Top-N result to add to graph | 6 |
Feasible Synthetic Routes
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