Floxacrine
Vue d'ensemble
Description
Floxacrine est un composé antimalarique appartenant à la classe des phénylquinoléines. Il a été étudié pour son potentiel à traiter le paludisme, en particulier les souches résistantes aux autres médicaments antimalariques. This compound et ses dérivés ont montré une activité prometteuse contre diverses souches de Plasmodium, le parasite responsable du paludisme .
Méthodes De Préparation
Voies de synthèse et conditions réactionnelles : Floxacrine peut être synthétisé par une série de réactions chimiques impliquant le noyau quinoléine. Une méthode courante implique la réaction de l'acrylate d'éthyle (N,N)-diméthylamino avec des aminopropanols dans le méthylbenzène, suivie de l'addition d'une base de Lewis et de triméthylchlorosilane pour protéger les groupes hydroxyle et amido . La réaction est achevée par l'ajout de chlorure de tétrafluorobenzoyle, suivi d'un lavage acide et de l'élimination des groupes protecteurs .
Méthodes de production industrielle : La production industrielle de this compound implique l'optimisation de la voie de synthèse pour augmenter le rendement et réduire les impuretés. Cela comprend la protection des groupes hydroxyle et amido à l'aide de triméthylchlorosilane, ce qui améliore l'utilisation du chlorure de tétrafluorobenzoyle et augmente le rendement réactionnel de l'acide difluorocarboxylique intermédiaire de 10 % .
Analyse Des Réactions Chimiques
Types de réactions : Floxacrine subit diverses réactions chimiques, notamment l'oxydation, la réduction et la substitution. Ces réactions sont essentielles pour modifier le composé afin d'améliorer ses propriétés antimalariques.
Réactifs et conditions courantes : Les réactifs courants utilisés dans les réactions impliquant la this compound comprennent les bases de Lewis, le triméthylchlorosilane et le chlorure de tétrafluorobenzoyle . Les réactions sont généralement effectuées dans des conditions contrôlées pour assurer un rendement élevé et une pureté.
Principaux produits formés : Les principaux produits formés à partir des réactions impliquant la this compound comprennent divers dérivés ayant une activité antimalarique accrue. Ces dérivés sont évalués pour leur efficacité contre les souches de Plasmodium résistantes aux médicaments .
Applications de la recherche scientifique
This compound a été largement étudié pour ses propriétés antimalariques. Il a montré une activité élevée contre les lignées de Plasmodium berghei et Plasmodium falciparum résistantes aux médicaments . En plus de son utilisation dans le traitement du paludisme, la this compound et ses dérivés sont étudiés pour leur potentiel dans le traitement d'autres infections et maladies parasitaires .
Mécanisme d'action
This compound exerce ses effets en ciblant les stades schizontocides sanguins de Plasmodium. Il interfère avec la capacité du parasite à se répliquer et à survivre dans les globules rouges de l'hôte . Les cibles moléculaires exactes et les voies impliquées dans son mécanisme d'action sont encore à l'étude, mais on pense qu'il perturbe les processus métaboliques du parasite .
Applications De Recherche Scientifique
Chemical Profile
- Chemical Name : 7-chloro-10-hydroxy-3-(4-trifluoromethylphenyl)-3,4-dihydroacridine-1,9(2H, 10H)-dione
- Molecular Formula : C17H15ClF3N
- Molecular Weight : 343.76 g/mol
Antimalarial Activity
Floxacrine has been extensively studied for its efficacy against malaria, particularly in the following areas:
Efficacy Against Plasmodium Species
- Plasmodium berghei :
- Plasmodium cynomolgi :
- Resistance Development :
Comparative Efficacy
This compound's prophylactic effects were found to be superior to primaquine but inferior to pyrimethamine in certain studies . Additionally, it has shown effectiveness against other parasites:
- Eimeria species : Effective at 100 ppm in chickens.
- Fasciola hepatica : Effective at 1000 mg/kg orally in rats.
- Heterakis spumosa : Effective at doses between 300-800 mg/kg orally in rats .
Clinical Trials and Studies
- Study on Blood Schizontocide Activity :
- Prophylactic Studies :
- Comparative Studies with Other Antimalarials :
Summary Table of Efficacy Against Various Parasites
| Parasite | Effective Dose (mg/kg) | Route | Notes |
|---|---|---|---|
| Plasmodium berghei | 0.7 | Oral | Blood schizontocide activity |
| Plasmodium cynomolgi | 0.625 | Oral | Complete prophylaxis |
| Eimeria species | 100 ppm | Oral | Effective in chickens |
| Fasciola hepatica | 1000 | Oral | Effective in rats |
| Heterakis spumosa | 300-800 | Oral | Effective in rats |
Mécanisme D'action
Floxacrine exerts its effects by targeting the blood schizontocidal stages of Plasmodium. It interferes with the parasite’s ability to replicate and survive within the host’s red blood cells . The exact molecular targets and pathways involved in its mechanism of action are still under investigation, but it is believed to disrupt the parasite’s metabolic processes .
Comparaison Avec Des Composés Similaires
Floxacrine est comparé à d'autres composés antimalariques tels que la chloroquine, l'amodiaquine, l'isoquine et la tébuquine . Bien que ces composés aient été efficaces dans le traitement du paludisme, la this compound a montré une activité supérieure contre les souches résistantes aux médicaments . D'autres composés similaires incluent l'endoquine, l'ICI-56780 et diverses quinolones de type endochine . La structure unique de la this compound et son mécanisme d'action en font un ajout précieux à l'arsenal des médicaments antimalariques.
Activité Biologique
Floxacrine, chemically known as 7-chloro-10-hydroxy-3-(4-trifluoromethylphenyl)-3,4-dihydroacridine-1,9(2H, 10H)-dione, is a compound primarily investigated for its antimalarial properties. It has shown significant efficacy against various strains of malaria parasites, particularly Plasmodium berghei, P. vinckei, and P. cynomolgi. This article synthesizes research findings on the biological activity of this compound, highlighting its mechanisms of action, efficacy in different models, and potential therapeutic applications.
Efficacy Against Malaria Parasites
This compound has demonstrated potent antimalarial activity in both in vitro and in vivo studies:
- Blood Schizontocidal Action : this compound exhibits a high level of activity against both drug-sensitive and drug-resistant strains of Plasmodium berghei. In mouse models, the effective dose (ED50) against sensitive strains was found to be approximately 0.7 mg/kg when administered subcutaneously .
- Resistance Profiles : The compound maintains effectiveness against strains resistant to chloroquine and other common antimalarials. However, resistance can develop with repeated subcurative doses .
Dosage and Administration
This compound's dosage requirements vary significantly based on the infection stage and parasite strain:
| Parasite Strain | Effective Dose (mg/kg) | Administration Route | Comments |
|---|---|---|---|
| P. berghei | 0.7 | Subcutaneous | Effective against sensitive strains |
| P. cynomolgi | 0.625 | Daily during incubation | Complete protection against infection |
| Chloroquine-resistant strains | 1.25 - 2.5 | Daily | Temporary clearance of parasitemia |
The precise mechanism by which this compound exerts its antimalarial effects differs from those of traditional antimalarials like chloroquine. Research indicates that it affects the pigment cytoplasm and nucleus of erythrocytic stages in malaria parasites, leading to structural changes that inhibit their growth .
Study on Owl Monkeys
In a study involving owl monkeys infected with chloroquine-resistant Plasmodium falciparum, this compound was administered at daily doses ranging from 1.25 to 2.5 mg/kg:
- Results : The compound achieved temporary clearance of parasitemia but required significantly higher doses for curing established infections—up to 64 times more than those needed for initial clearance.
- Resistance Development : Rapid development of resistance was noted, indicating the need for careful management in therapeutic settings .
Efficacy in Rodent Models
In rodent studies, this compound was also tested for its prophylactic potential:
- Prophylactic Dosing : A subcutaneous dose showed moderate prophylactic effects due to a "depot effect," where the drug remains active for extended periods .
- Tolerance Levels : The compound demonstrated good tolerance in both rodents and rhesus monkeys, with a wide margin between effective and maximum tolerated doses .
Propriétés
Numéro CAS |
53966-34-0 |
|---|---|
Formule moléculaire |
C20H13ClF3NO3 |
Poids moléculaire |
407.8 g/mol |
Nom IUPAC |
7-chloro-10-hydroxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-acridine-1,9-dione |
InChI |
InChI=1S/C20H13ClF3NO3/c21-13-5-6-15-14(9-13)19(27)18-16(25(15)28)7-11(8-17(18)26)10-1-3-12(4-2-10)20(22,23)24/h1-6,9,11,28H,7-8H2 |
Clé InChI |
AWHZKKVSUJJVNL-UHFFFAOYSA-N |
SMILES |
C1C(CC(=O)C2=C1N(C3=C(C2=O)C=C(C=C3)Cl)O)C4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F |
SMILES canonique |
C1C(CC(=O)C2=C1N(C3=C(C2=O)C=C(C=C3)Cl)O)C4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F |
Apparence |
Solid powder |
Pureté |
>98% (or refer to the Certificate of Analysis) |
Durée de conservation |
>2 years if stored properly |
Solubilité |
Soluble in DMSO |
Stockage |
Dry, dark and at 0 - 4 C for short term (days to weeks) or -20 C for long term (months to years). |
Synonymes |
7-chloro-10-hydroxy-3-(4-trifluoromethylphenyl)-3,4-dihydroacridine-1,9(2H,10H)-dione floxacrine HOE 991 |
Origine du produit |
United States |
Retrosynthesis Analysis
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Strategy Settings
| Precursor scoring | Relevance Heuristic |
|---|---|
| Min. plausibility | 0.01 |
| Model | Template_relevance |
| Template Set | Pistachio/Bkms_metabolic/Pistachio_ringbreaker/Reaxys/Reaxys_biocatalysis |
| Top-N result to add to graph | 6 |
Feasible Synthetic Routes
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